Αμπιρατερόνη (Abiprostem): Οδηγίες Χρήσης – Ενδείξεις – Παρενέργειες

Τι είναι η αμπιρατερόνη (Abiprostem, Zytiga κ.α.);

Η αμπιρατερόνη (abiraterone) είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Μερικά από τα δημοφιλή εμπορικά σκευάσματα που περιέχουν αμπιρατερόνη είναι τα Abiprostem, Zytiga, Abiratas, Abirapro κ.α. Η αμπιρατερόνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση των ανδρογόνων, ορμονών που διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Αναπτύχθηκε από την φαρμακευτική εταιρεία Cougar Biotechnology και εγκρίθηκε για πρώτη φορά από τον Αμερικανικό Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) το 2011.

Στο παρόν άρθρο, θα αναλύσουμε τα ευρήματα από σημαντικές ιατρικές μελέτες και επιστημονικά περιοδικά σχετικά με την αποτελεσματικότητα, τον μηχανισμό δράσης και τις θεραπευτικές εφαρμογές της αμπιρατερόνης στην αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Θα εξετάσουμε επίσης τις πιθανές παρενέργειες και προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται κατά τη χρήση του φαρμάκου.

Μηχανισμός δράσης, Χημική δομή και Θεραπευτική κατηγορία

Η αμπιρατερόνη ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων. Συγκεκριμένα, αναστέλλει εκλεκτικά το ένζυμο 17α-υδροξυλάση/C17,20-λυάση (CYP17A1), το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση των ανδρογόνων στους όρχεις, τα επινεφρίδια και τον προστατικό ιστό (Rehman & Rosenberg, 2012).

Χημικά, η αμπιρατερόνη είναι ένα στεροειδές μόριο, δομικά παρόμοιο με την προγεστερόνη. Χορηγείται ως προφάρμακο με τη μορφή οξικής αμπιρατερόνης, η οποία μεταβολίζεται in vivo στην ενεργή μορφή της αμπιρατερόνης. Η αναστολή του CYP17A1 οδηγεί σε σημαντική μείωση των επιπέδων των ανδρογόνων, όπως η τεστοστερόνη και η διϋδροτεστοστερόνη, που τροφοδοτούν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη (De Bono et al., 2011).
Η αμπιρατερόνη αποτελεί μια σημαντική θεραπευτική προσέγγιση για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου ο όγκος έχει αναπτύξει αντοχή στον ευνουχισμό (James et al., 2017). Ο μοναδικός μηχανισμός δράσης της επιτρέπει τη χρήση της σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, όπως τα αντιανδρογόνα, για τη βελτιστοποίηση των κλινικών αποτελεσμάτων.

 

Ενδείξεις

Η αμπιρατερόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη ανθεκτικού στον ευνουχισμό (CRPC) σε ενήλικες άνδρες, στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ασυμπτωματικός ή ήπια συμπτωματικός μεταστατικός CRPC μετά από αποτυχία θεραπείας στέρησης ανδρογόνων (De Bono et al., 2011)
• Μεταστατικός CRPC που έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη (De Bono et al., 2011)
• Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (James et al., 2017)

 

Αντενδείξεις και Προφυλάξεις

Η χρήση της αμπιρατερόνης αντενδείκνυται στις εξής περιπτώσεις:

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρμάκου
• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορίας C)
• Γυναίκες που είναι ή ενδέχεται να είναι έγκυες

Προφυλάξεις:

• Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας
• Προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων ή παραγόντων κινδύνου
• Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας – παρακολούθηση και διόρθωση των επιπέδων καλίου
• Πιθανή αύξηση της αρτηριακής πίεσης – τακτικός έλεγχος και αντιμετώπιση

 

Ειδικές προειδοποιήσεις για ηλικιωμένους, παιδιά και εγκύους

• Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας.
• Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμπιρατερόνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν συνιστάται η χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.
• Εγκυμοσύνη και γαλουχία: Η αμπιρατερόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να είναι έγκυες, καθώς ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Δεν είναι γνωστό εάν η αμπιρατερόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

 

Δοσολογία και χορήγηση

• Η συνιστώμενη δόση είναι 1000 mg (τέσσερα δισκία των 250 mg) ημερησίως ως εφάπαξ δόση.
• Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες μετά το γεύμα και να μην καταναλώνεται τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της αμπιρατερόνης.
• Η αμπιρατερόνη πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης (10 mg ημερησίως).

 

Τι να κάνω αν παραλείψω μια δόση αμπιρατερόνης;

• Εάν παραλείψετε μια δόση, πάρτε την αμέσως μόλις το θυμηθείτε.
• Εάν είναι σχεδόν η ώρα για την επόμενη δόση, παραλείψτε τη δόση που ξεχάσατε και συνεχίστε με το κανονικό σας πρόγραμμα.
• Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.

 

Υπερδοσολογία

• Η εμπειρία με την υπερδοσολογία αμπιρατερόνης στους ανθρώπους είναι περιορισμένη.
• Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.
• Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να επιταχύνει την απομάκρυνση της αμπιρατερόνης, καθώς η ουσία συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (Rehman & Rosenberg, 2012).

 

Παρενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της αμπιρατερόνης περιλαμβάνουν (De Bono et al., 2011; James et al., 2017):

• Περιφερικό οίδημα
• Υποκαλιαιμία
• Υπέρταση
• Ουρολοιμώξεις
• Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)

Άλλες πιθανές παρενέργειες:

• Καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη, αρρυθμίες
• Ηπατοτοξικότητα
• Κατάγματα
• Εξάνθημα
• Γυναικομαστία
• Μυϊκή αδυναμία

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να οφείλονται στη συνδυαστική χρήση με πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη.

 

Αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου

Η αμπιρατερόνη είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP3A4 και SULT2A1 και των μεταφορέων P-gp και BCRP (Rehman & Rosenberg, 2012). Οι αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ενζύμων και μεταφορέων μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της αμπιρατερόνης:

• Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη): Αποφύγετε τη συγχορήγηση. Εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, παρακολουθήστε στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες και εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης αμπιρατερόνης.
• Επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη): Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην αμπιρατερόνη. Εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, παρακολουθείτε την κλινική ανταπόκριση και εξετάστε το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης αμπιρατερόνης.

Η αμπιρατερόνη είναι ένας ήπιος αναστολέας του CYP2D6 και του CYP2C8 in vitro. Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται με φάρμακα που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. θειοριδαζίνη, φαινυτοΐνη).

 

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-τροφής

• Η απορρόφηση της αμπιρατερόνης αυξάνεται σημαντικά με την κατανάλωση τροφής, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (Rehman & Rosenberg, 2012).
• Τα δισκία αμπιρατερόνης πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες μετά το γεύμα και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη του φαρμάκου.
• Αποφύγετε το χυμό γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα αμπιρατερόνης στο αίμα.

 

Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες

Ανάπτυξη ανθεκτικότητας

Παρά την αρχική αποτελεσματικότητα της αμπιρατερόνης (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη, οι ασθενείς τελικά αναπτύσσουν αντοχή στη θεραπεία. Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση εναλλακτικών σηματοδοτικών οδών, όπως η υπερέκφραση του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) και η de novo σύνθεση ανδρογόνων. Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine, ο Romanel και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις στον AR και η ενίσχυση του γονιδίου AR συσχετίστηκαν με την ανθεκτικότητα στην αμπιρατερόνη (Romanel et al., 2015). Η κατανόηση αυτών των μηχανισμών είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στην υπερνίκηση της αντοχής στην αμπιρατερόνη.

 

Προκλινικές και Κλινικές Μελέτες

Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι η αμπιρατερόνη (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) αναστέλλει αποτελεσματικά τη σύνθεση ανδρογόνων και καταστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη. Σε κλινικές δοκιμές φάσης III, η αμπιρατερόνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, τόσο πριν όσο και μετά τη χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη (De Bono et al., 2011). Επιπλέον, η αμπιρατερόνη επέδειξε βελτιωμένη επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη και καθυστέρησε την έναρξη των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (James et al., 2017). Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στην έγκριση της αμπιρατερόνης για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη.

 

Μετεγκριτικές μελέτες, Φαρμακοεπαγρύπνηση και Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Μετεγκριτικές μελέτες και δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης επιβεβαίωσαν το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της αμπιρατερόνης στην κλινική πρακτική. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν την κόπωση, την αρθραλγία, το περιφερικό οίδημα, τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και την υποκαλιαιμία. Η συνεχής παρακολούθηση είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό σπάνιων ή μακροχρόνιων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η αμπιρατερόνη χορηγείται από το στόμα ως οξική αμπιρατερόνη, ένα προφάρμακο που μετατρέπεται γρήγορα in vivo στην ενεργό μορφή. Απορροφάται ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση. Η τροφή αυξάνει σημαντικά τη συστηματική έκθεση στην αμπιρατερόνη, επομένως τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται σε κατάσταση νηστείας. Η αμπιρατερόνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω του CYP3A4 και αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα. Ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι περίπου 15 ώρες (Rehman & Rosenberg, 2012).

 

Συγκριτική αποτελεσματικότητα

Η αμπιρατερόνη (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) έχει επιδείξει εξαιρετική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με άλλες διαθέσιμες θεραπείες. Σε μια μελέτη φάσης III που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine, η αμπιρατερόνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC (De Bono et al., 2011). Επιπλέον, σε ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, η προσθήκη αμπιρατερόνης (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) στην τυπική θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση και καθυστέρησε την εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία στέρησης ανδρογόνων (James et al., 2017). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αμπιρατερόνη προσφέρει σημαντικό κλινικό όφελος έναντι των συμβατικών θεραπειών για τον προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις

Αρκετές συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αμπιρατερόνης (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Μια μετα-ανάλυση των Rydzewska et al. διαπίστωσε ότι η αμπιρατερόνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, με αποδεκτό προφίλ τοξικότητας. Μια άλλη συστηματική ανασκόπηση των Sun et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αμπιρατερόνη είναι μια αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία για τον μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, με βάση τα στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Αυτές οι ανασκοπήσεις παρέχουν ισχυρή υποστήριξη για τη χρήση της αμπιρατερόνης στην κλινική διαχείριση του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη.

Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις και μελλοντικές προοπτικές

Παρά την αξιοσημείωτη πρόοδο που έχει σημειωθεί με την αμπιρατερόνη, εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικές προκλήσεις στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Τρέχουσες ερευνητικές προσπάθειες επικεντρώνονται στην αντιμετώπιση της ανάπτυξης αντοχής στην αμπιρατερόνη, τη βελτιστοποίηση των συνδυαστικών θεραπειών και τον εντοπισμό προγνωστικών βιοδεικτών για την καθοδήγηση της εξατομικευμένης θεραπείας. Η μελέτη των Conteduca et al., που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Annals of Oncology, εντόπισε γονιδιωματικές αλλαγές που σχετίζονται με την αντοχή στην αμπιρατερόνη, παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπευτικών στρατηγικών. Οι τρέχουσες κλινικές δοκιμές διερευνούν επίσης τον συνδυασμό της αμπιρατερόνης με άλλους παράγοντες, όπως τα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα, με στόχο τη βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων. Καθώς συνεχίζονται οι ερευνητικές προσπάθειες, αναμένεται ότι η αμπιρατερόνη θα παραμείνει ένα βασικό εργαλείο στη φαρέτρα μας κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, μ τις μελλοντικές εξελίξεις να επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση της χρήσης της για τη μεγιστοποίηση του θεραπευτικού οφέλους για τους ασθενείς.

 

Συνοπτικά

Η αμπιρατερόνη (φάρμακο Abiprostem, Zytiga κ.α.) αποτελεί έναν αποτελεσματικό αναστολέα της βιοσύνθεσης ανδρογόνων που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Δρα αναστέλλοντας εκλεκτικά το ένζυμο CYP17A1, το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση των ανδρογόνων. Η αμπιρατερόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη ανθεκτικού στον ευνουχισμό (CRPC) και του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (mHSPC), σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αμπιρατερόνη βελτιώνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. Ωστόσο, οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντοχή στη θεραπεία με την πάροδο του χρόνου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την κόπωση, την αρθραλγία, το περιφερικό οίδημα, τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και την υποκαλιαιμία. Η συνιστώμενη δόση είναι 1000 mg ημερησίως, σε συνδυασμό με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης. Τρέχουσες ερευνητικές προσπάθειες επικεντρώνονται στην αντιμετώπιση της ανάπτυξης αντοχής, τη βελτιστοποίηση των συνδυαστικών θεραπειών και τον εντοπισμό προγνωστικών βιοδεικτών για την καθοδήγηση της εξατομικευμένης θεραπείας.

gnosiatriki.gr

 

ΠΡΟΣΟΧΗ: Η λήψη φαρμάκων χωρίς ιατρική επίβλεψη μπορεί να αποβεί επικίνδυνη για την υγεία σας. Ακολουθείτε πάντα τις οδηγίες που αναγράφονται στις συσκευασίες των φαρμακευτικών σκευασμάτων, καθώς ενδέχεται να υπάρχουν αλλαγές στις προδιαγραφές των προϊόντων που προμηθεύεστε. Τα εμπορικά ονόματα που χρησιμοποιούνται σε αυτό το κείμενο είναι απλώς παραδείγματα δημοφιλών φαρμάκων με τις ουσίες που περιγράφονται, αλλά η ακριβής σύσταση μπορεί να διαφέρει από προϊόν σε προϊόν. Εδώ, η έμφαση δίνεται στις δραστικές ουσίες και όχι στα εμπορικά ονόματα. Τα ονόματα των φαρμάκων παρατίθενται μόνο για την ευκολία των αναγνωστών, αλλά πρέπει να διαβάζετε τις οδηγίες του κάθε σκευάσματος που θα χρησιμοποιήσετε καθώς μπορεί να διαφέρει. Η συνεχής επικοινωνία με τον γιατρό και τον φαρμακοποιό σας είναι απαραίτητη. Μην καταφεύγετε ποτέ στην αυτοχορήγηση φαρμάκων, γιατί εκθέτετε την υγεία σας σε σημαντικούς κινδύνους.

 

Βιβλιογραφία

• De Bono, J. S., Logothetis, C. J., Molina, A., Fizazi, K., North, S., Chu, L., … & Scher, H. I. (2011). Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 364(21), 1995-2005. nejm
• James, N. D., de Bono, J. S., Spears, M. R., Clarke, N. W., Mason, M. D., Dearnaley, D. P., … & Gilson, C. (2017). Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. New England Journal of Medicine, 377(4), 338-351. nejm
• Rehman, Y., & Rosenberg, J. E. (2012). Abiraterone acetate: oral androgen biosynthesis inhibitor for treatment of castration-resistant prostate cancer. Drug design, development and therapy, 6, 13. tandfonline
• Romanel, A., Tandefelt, D. G., Conteduca, V., Jayaram, A., Casiraghi, N., Wetterskog, D., … & Demichelis, F. (2015). Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Science translational medicine, 7(312), 312re10-312re10. science