Τι είναι η εποετίνη άλφα (Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.)
Η εποετίνη άλφα (epoetin alfa) είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή της ανθρώπινης ερυθροποιητίνης, μιας ορμόνης που διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων. Κυκλοφορεί με διάφορες εμπορικές ονομασίες, όπως Abseamed, Epogen, Procrit κ.α. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, καθώς και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία για καρκίνο.
Η εποετίνη άλφα αναπτύχθηκε στη δεκαετία του 1980 με τη χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA. Εγκρίθηκε για πρώτη φορά από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1989 για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Σε αυτό το άρθρο, θα αναλύσουμε πληροφορίες από επιστημονικά περιοδικά και ιατρικές έρευνες σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τις παρενέργειες της εποετίνης άλφα στη θεραπεία της αναιμίας σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Θα εξετάσουμε επίσης τον μηχανισμό δράσης της και τη χημική της δομή.
Μηχανισμός δράσης, Χημική δομή και Θεραπευτική κατηγορία
Η εποετίνη άλφα ανήκει στην κατηγορία των ερυθροποιητικών παραγόντων. Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται στην ικανότητά της να διεγείρει την ερυθροποίηση, τη διαδικασία παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η εποετίνη άλφα δεσμεύεται στους υποδοχείς ερυθροποιητίνης στην επιφάνεια των πρόδρομων ερυθροκυττάρων στον μυελό των οστών. Αυτή η δέσμευση ενεργοποιεί μονοπάτια σηματοδότησης που προάγουν την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ερυθροειδών κυττάρων (Singh et al., 2006).
Χημικά, η εποετίνη άλφα είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 165 αμινοξέα με μοριακό βάρος περίπου 30.400 daltons. Η δομή της είναι πανομοιότυπη με αυτή της ενδογενούς ανθρώπινης ερυθροποιητίνης, με την εξαίρεση της προσθήκης μιας συγκεκριμένης αλληλουχίας αμινοξέων για να επιτρέψει την έκφραση σε κύτταρα θηλαστικών (Corwin et al., 2007). Η πρωτεΐνη περιέχει τρεις αλυσίδες N-συνδεδεμένων ολιγοσακχαριτών σε συγκεκριμένες θέσεις ασπαραγίνης, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη βιολογική δραστικότητά της.
Από θεραπευτική άποψη, η εποετίνη άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) χρησιμοποιείται κυρίως για τη διόρθωση της αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ειδικά σε εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Έχει επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία της αναιμίας που προκαλείται από χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο και για τη μείωση της ανάγκης μετάγγισης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ορισμένες χειρουργικές επεμβάσεις (McCullough et al., 2013). Ωστόσο, η χρήση της εποετίνης άλφα πρέπει να είναι προσεκτική, καθώς έχουν αναφερθεί ορισμένες σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Ενδείξεις
Η εποετίνη άλφα ενδείκνυται για τη θεραπεία της αναιμίας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Χρόνια νεφρική νόσος: Για τη θεραπεία της αναιμίας που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο σε ενήλικες και παιδιά (Singh et al., 2006).
- Χημειοθεραπεία: Για τη θεραπεία της αναιμίας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μη μυελοειδείς κακοήθειες.
- Χειρουργικές επεμβάσεις: Για τη μείωση της ανάγκης μετάγγισης αίματος σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις.
Αντενδείξεις και Προφυλάξεις
Η χρήση της εποετίνης άλφα (φάρμακο Abseamed, Procrit κ.α.) αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του φαρμάκου.
- Ανεξέλεγκτη υπέρταση.
Επιπλέον, απαιτούνται προφυλάξεις στις εξής περιπτώσεις:
- Ασθενείς με ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων, καθώς η εποετίνη άλφα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης τέτοιων επεισοδίων (McCullough et al., 2013).
- Ασθενείς με χρόνια ηπατική ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης.
Ειδικές προειδοποιήσεις για ηλικιωμένους, παιδιά και εγκύους
- Ηλικιωμένοι: Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως θρομβοεμβολικά επεισόδια.
- Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εποετίνης άλφα σε παιδιά με χρόνια νεφρική νόσο έχουν τεκμηριωθεί. Ωστόσο, τα δεδομένα είναι περιορισμένα για άλλες ενδείξεις.
- Εγκυμοσύνη: Η εποετίνη άλφα θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Δοσολογία και χορήγηση
Η δοσολογία της εποετίνης άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen κ.α.) εξαρτάται από την ένδειξη και πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς:
- Χρόνια νεφρική νόσος: Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50-100 IU/kg, χορηγούμενη τρεις φορές την εβδομάδα.
- Χημειοθεραπεία: Η συνιστώμενη δόση είναι 150 IU/kg, χορηγούμενη τρεις φορές την εβδομάδα ή 40.000 IU εφάπαξ εβδομαδιαίως.
- Χειρουργικές επεμβάσεις: Η συνιστώμενη δόση είναι 300 IU/kg ημερησίως για 10 ημέρες πριν από την επέμβαση, την ημέρα της επέμβασης και για 4 ημέρες μετά την επέμβαση.
Τι να κάνω αν παραλείψω μια δόση εποετίνης άλφα;
Εάν παραλείψετε μια δόση εποετίνης άλφα, επικοινωνήστε με τον γιατρό σας για οδηγίες. Γενικά, συνιστάται να λαμβάνετε την παραλειφθείσα δόση το συντομότερο δυνατό. Ωστόσο, εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, παραλείψτε την παραλειφθείσα δόση και συνεχίστε με το κανονικό σας δοσολογικό πρόγραμμα. Μην λαμβάνετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε την παραλειφθείσα.
Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με εποετίνη άλφα, μπορεί να παρατηρηθούν τα ακόλουθα συμπτώματα:
- Υπερβολική αύξηση του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης
- Υπέρταση
- Θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή (Corwin et al., 2007)
Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, η θεραπεία με εποετίνη άλφα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά για τυχόν επιπλοκές. Μπορεί να απαιτηθεί συμπτωματική θεραπεία και υποστηρικτικά μέτρα.
Παρενέργειες
Οι συχνότερες παρενέργειες της εποετίνης άλφα περιλαμβάνουν:
- Υπέρταση
- Θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή (McCullough et al., 2013)
- Κεφαλαλγία
- Αρθραλγία
- Ναυτία
- Εξάνθημα ή αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Σπανιότερες, αλλά δυνητικά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν:
- Αντισωματική απόκριση έναντι της ερυθροποιητίνης, που οδηγεί σε καθαρή απλασία της ερυθράς σειράς (PRCA)
- Σπασμούς
- Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
Εάν εμφανίσετε οποιεσδήποτε σοβαρές ή επίμονες παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα, ενημερώστε αμέσως τον γιατρό σας.
Αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου
Η εποετίνη άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) μπορεί να αλληλεπιδράσει με ορισμένα φάρμακα, επηρεάζοντας την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλειά τους:
- Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως ορμονική θεραπεία υποκατάστασης ή αντισυλληπτικά χάπια, μπορεί να αυξήσουν περαιτέρω τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων όταν χρησιμοποιούνται μαζί με εποετίνη άλφα.
- Φάρμακα που επηρεάζουν την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, όπως ανοσοκατασταλτικά ή χημειοθεραπευτικά, μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της εποετίνης άλφα.
Ενημερώστε τον γιατρό σας για όλα τα φάρμακα που λαμβάνετε, συμπεριλαμβανομένων των συνταγογραφούμενων, των μη συνταγογραφούμενων και των φυτικών σκευασμάτων, προτού ξεκινήσετε τη θεραπεία με εποετίνη άλφα.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-τροφής
Δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εποετίνης άλφα και τροφών. Ωστόσο, η επαρκής πρόσληψη σιδήρου μέσω της διατροφής ή συμπληρωμάτων είναι σημαντική για την αποτελεσματικότητα της εποετίνης άλφα, καθώς ο σίδηρος είναι απαραίτητος για την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (Singh et al., 2006). Ο γιατρός σας μπορεί να παρακολουθεί τα επίπεδα σιδήρου σας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να συστήσει συμπληρώματα σιδήρου, εάν είναι απαραίτητο.
Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες
Ανάπτυξη ανθεκτικότητας
Σε ορισμένους ασθενείς, η ανταπόκριση στην εποετίνη άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) μπορεί να μειωθεί με την πάροδο του χρόνου, μια κατάσταση γνωστή ως ανθεκτικότητα στην ερυθροποιητίνη. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, όπως ανεπάρκεια σιδήρου, φλεγμονή ή υποκείμενες κακοήθειες. Η αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας στην εποετίνη άλφα περιλαμβάνει τον εντοπισμό και τη διόρθωση υποκείμενων αιτιών, καθώς και την προσαρμογή της δοσολογίας ή την εναλλαγή σε άλλους ερυθροποιητικούς παράγοντες.
Προκλινικές και Κλινικές Μελέτες
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εποετίνης άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) έχουν αξιολογηθεί σε πολυάριθμες προκλινικές και κλινικές μελέτες. Προκλινικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η εποετίνη άλφα διεγείρει αποτελεσματικά την ερυθροποίηση και αυξάνει τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο έχουν καταδείξει ότι η εποετίνη άλφα βελτιώνει σημαντικά την αναιμία και την ποιότητα ζωής (Singh et al., 2006). Ωστόσο, μελέτες έχουν επίσης επισημάνει πιθανούς κινδύνους, όπως αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων και θνησιμότητας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (Corwin et al., 2007· McCullough et al., 2013).
Μετεγκριτικές μελέτες, Φαρμακοεπαγρύπνηση και Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά
Μετά την έγκριση της εποετίνης άλφα, μετεγκριτικές μελέτες και δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης συνεχίζουν να παρακολουθούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της σε πραγματικές συνθήκες. Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες έχουν βοηθήσει στον εντοπισμό σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών και έχουν οδηγήσει σε αναθεωρήσεις των συστάσεων δοσολογίας και παρακολούθησης.
Όσον αφορά τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, η εποετίνη άλφα έχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 20-30% μετά από υποδόρια χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 4 έως 13 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και από 12 έως 28 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση. Η εποετίνη άλφα μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και απεκκρίνεται από τους νεφρούς.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, παρά τα οφέλη της εποετίνης άλφα στη διαχείριση της αναιμίας, η χρήση της πρέπει να εξατομικεύεται με προσοχή για κάθε ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τόσο τα πιθανά οφέλη όσο και τους κινδύνους. Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και η προσαρμογή της δοσολογίας είναι απαραίτητες για τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι γιατροί και οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν τόσο τα οφέλη όσο και τους πιθανούς κινδύνους της θεραπείας με εποετίνη άλφα.
Συγκριτική αποτελεσματικότητα
Η εποετίνη άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) έχει συγκριθεί με άλλους ερυθροποιητικούς παράγοντες, όπως η δαρβεποετίνη άλφα και η μεθοξυ-πολυαιθυλενο-γλυκόλη εποετίνη βήτα, σε μελέτες συγκριτικής αποτελεσματικότητας. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ των παραγόντων στη διόρθωση της αναιμίας και τη διατήρηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν διαφορές στη δοσολογία, τη συχνότητα χορήγησης και το προφίλ ασφάλειας μεταξύ των παραγόντων, τα οποία πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή της θεραπείας για τον κάθε ασθενή.
Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις
Πολλές συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της εποετίνης άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών. Μια μετα-ανάλυση από τους Bohlius et al. διαπίστωσε ότι η εποετίνη άλφα βελτίωσε σημαντικά την αναιμία και μείωσε την ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Ωστόσο, η ίδια μελέτη επεσήμανε επίσης έναν δυνητικά αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Μια άλλη μετα-ανάλυση από τους Palmer et al. αξιολόγησε τη χρήση της εποετίνης άλφα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η εποετίνη άλφα ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και στη μείωση της ανάγκης για μεταγγίσεις, αλλά συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης και αγγειακών εκδηλώσεων (McCullough et al.).
Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις και μελλοντικές προοπτικές
Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στη βελτιστοποίηση της χρήσης της εποετίνης άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) για τη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό περιλαμβάνει μελέτες που διερευνούν εξατομικευμένες στρατηγικές δοσολογίας με βάση τα χαρακτηριστικά των ασθενών, καθώς και τη χρήση νεότερων ερυθροποιητικών παραγόντων με δυνητικά βελτιωμένα προφίλ ασφάλειας.
Επιπλέον, διερευνώνται νέες θεραπευτικές ενδείξεις για την εποετίνη άλφα, όπως η θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις (Corwin et al.). Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αξιολογηθούν πλήρως τα οφέλη και οι κίνδυνοι της εποετίνης άλφα σε αυτές τις ομάδες ασθενών.
Μακροπρόθεσμα, η έρευνα μπορεί επίσης να επικεντρωθεί στην ανάπτυξη εναλλακτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων που στοχεύουν στους υποκείμενους μηχανισμούς της αναιμίας, όπως νέοι φαρμακολογικοί στόχοι ή γονιδιακές θεραπείες. Ωστόσο, η εποετίνη άλφα αναμένεται να παραμείνει ένας ακρογωνιαίος λίθος στη διαχείριση της αναιμίας σε διάφορες κλινικές καταστάσεις στο άμεσο μέλλον, με συνεχείς προσπάθειες για τη βελτιστοποίηση της χρήσης της και την ελαχιστοποίηση των κινδύνων που σχετίζονται με τη θεραπεία.
Συνοπτικά
Η εποετίνη άλφα (φάρμακο Abseamed, Epogen, Procrit κ.α.) είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή της ανθρώπινης ερυθροποιητίνης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της αναιμίας σε διάφορες κλινικές καταστάσεις, όπως η χρόνια νεφρική νόσος, η χημειοθεραπεία και οι χειρουργικές επεμβάσεις. Διεγείρει την ερυθροποίηση και αυξάνει τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, βελτιώνοντας έτσι τα συμπτώματα της αναιμίας και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Ωστόσο, η χρήση της εποετίνης άλφα συνδέεται επίσης με πιθανούς κινδύνους, όπως αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων και καρδιαγγειακών εκδηλώσεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται και να παρακολουθείται στενά για τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στη βελτίωση των στρατηγικών δοσολογίας, στη διερεύνηση νέων θεραπευτικών ενδείξεων και στην ανάπτυξη εναλλακτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων. Παρά τους περιορισμούς και τους πιθανούς κινδύνους, η εποετίνη άλφα παραμένει μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για τη διαχείριση της αναιμίας σε διάφορες κλινικές καταστάσεις.
gnosiatriki.gr
ΠΡΟΣΟΧΗ: Η λήψη φαρμάκων χωρίς ιατρική επίβλεψη μπορεί να αποβεί επικίνδυνη για την υγεία σας. Ακολουθείτε πάντα τις οδηγίες που αναγράφονται στις συσκευασίες των φαρμακευτικών σκευασμάτων, καθώς ενδέχεται να υπάρχουν αλλαγές στις προδιαγραφές των προϊόντων που προμηθεύεστε. Τα εμπορικά ονόματα που χρησιμοποιούνται σε αυτό το κείμενο είναι απλώς παραδείγματα δημοφιλών φαρμάκων με τις ουσίες που περιγράφονται, αλλά η ακριβής σύσταση μπορεί να διαφέρει από προϊόν σε προϊόν. Εδώ, η έμφαση δίνεται στις δραστικές ουσίες και όχι στα εμπορικά ονόματα. Τα ονόματα των φαρμάκων παρατίθενται μόνο για την ευκολία των αναγνωστών, αλλά πρέπει να διαβάζετε τις οδηγίες του κάθε σκευάσματος που θα χρησιμοποιήσετε καθώς μπορεί να διαφέρει. Η συνεχής επικοινωνία με τον γιατρό και τον φαρμακοποιό σας είναι απαραίτητη. Μην καταφεύγετε ποτέ στην αυτοχορήγηση φαρμάκων, γιατί εκθέτετε την υγεία σας σε σημαντικούς κινδύνους.
Βιβλιογραφία
- Singh, A. K., Szczech, L., Tang, K. L., Barnhart, H., Sapp, S., Wolfson, M., & Reddan, D. (2006). Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. New England Journal of Medicine, 355(20), 2085-2098. nejm
- Corwin, H. L., Gettinger, A., Fabian, T. C., May, A., Pearl, R. G., Heard, S., … & EPO Critical Care Trials Group. (2007). Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients. New England Journal of Medicine, 357(10), 965-976. nejm
- McCullough, P. A., Barnhart, H. X., Inrig, J. K., Reddan, D., Sapp, S., Patel, U. D., … & Szczech, L. A. (2013). Cardiovascular toxicity of epoetin-alfa in patients with chronic kidney disease. American journal of nephrology, 37(6), 549-558. karger