Γενικές Πληροφορίες για την καρβεδιλόλη (Carvedilol)
Η καρβεδιλόλη (carvedilol) είναι ένας μη εκλεκτικός β-αποκλειστής με αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία διαφόρων καρδιαγγειακών παθήσεων. Μερικά από τα δημοφιλή εμπορικά σκευάσματα που περιέχουν καρβεδιλόλη είναι τα Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά. Η καρβεδιλόλη συνταγογραφείται για τη θεραπεία της υπέρτασης, της στηθάγχης, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και για την πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Η καρβεδιλόλη αναπτύχθηκε αρχικά από τη γερμανική φαρμακευτική εταιρεία Boehringer Mannheim (σήμερα μέρος της Roche) στη δεκαετία του 1980 και εγκρίθηκε για πρώτη φορά από τον FDA το 1995. Έκτοτε, πολλές κλινικές μελέτες και μετα-αναλύσεις έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της καρβεδιλόλης σε διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις. Στο παρόν άρθρο, θα αναλύσουμε τα ευρήματα από επιλεγμένες επιστημονικές δημοσιεύσεις, όπως οι μελέτες CECCY (Avila et al., 2018), η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση από τους Li et al. (2016) και η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή από τους Tashakori Beheshti et al. (2016), που εξετάζουν τη χρήση της καρβεδιλόλης σε διάφορες κλινικές καταστάσεις.
Φαρμακοδυναμική, Μοριακή δομή και Φαρμακολογική κατηγοριοποίηση
Η καρβεδιλόλη είναι ένας μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β-αποκλειστής) με επιπρόσθετες αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που προκύπτουν από τον ανταγωνισμό των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Η μοριακή της δομή αποτελείται από έναν καρβαζολικό δακτύλιο συνδεδεμένο με μια αιθανολαμινική πλευρική αλυσίδα, η οποία είναι υπεύθυνη για τις β-ανταγωνιστικές ιδιότητες του φαρμάκου. Ο καρβαζολικός δακτύλιος συμβάλλει στην α1-αδρενεργική αποκλεισμό, οδηγώντας σε αγγειοδιαστολή.
Η καρβεδιλόλη ανήκει στην φαρμακολογική κατηγορία των β-αποκλειστών, αλλά διαφοροποιείται από άλλους β-αποκλειστές λόγω της μη εκλεκτικότητας και των επιπρόσθετων αγγειοδιασταλτικών ιδιοτήτων της. Η μη εκλεκτική δράση της στους β1 και β2 υποδοχείς οδηγεί σε μείωση της καρδιακής συχνότητας, της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου και της αρτηριακής πίεσης (Avila et al., 2018). Επιπλέον, η αγγειοδιασταλτική δράση της καρβεδιλόλης, που προκύπτει από τον ανταγωνισμό των α1-αδρενεργικών υποδοχέων, συμβάλλει στη μείωση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης και του μεταφορτίου της καρδιάς (Li et al., 2016).
Εκτός από τις κλασικές δράσεις των β-αποκλειστών, η καρβεδιλόλη έχει επίσης αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλλουν στις ευεργετικές της επιδράσεις σε διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις (Tashakori Beheshti et al., 2016). Αυτές οι πρόσθετες φαρμακολογικές ιδιότητες διακρίνουν την καρβεδιλόλη από άλλους β-αποκλειστές και μπορεί να εξηγούν εν μέρει τα κλινικά οφέλη που παρατηρούνται με τη χρήση της σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις.
Θεραπευτικές χρήσεις
Η καρβεδιλόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως:
- Υπέρταση: Η καρβεδιλόλη μειώνει αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με υπέρταση (Li et al., 2016).
- Στηθάγχη: Η χρήση της καρβεδιλόλης βελτιώνει τα συμπτώματα της στηθάγχης και αυξάνει την ανοχή στην άσκηση (Tashakori Beheshti et al., 2016).
- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια: Η καρβεδιλόλη βελτιώνει τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας και μειώνει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (Avila et al., 2018).
- Πρόληψη καρδιαγγειακών επιπλοκών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: Η θεραπεία με καρβεδιλόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου και επαναληπτικών καρδιαγγειακών συμβάντων μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Περιορισμοί χρήσης και Μέτρα προφύλαξης
- Η καρβεδιλόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, καθώς μπορεί να επιδεινώσει τα αναπνευστικά συμπτώματα λόγω της μη εκλεκτικής β-αποκλεισης.
- Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς η καρβεδιλόλη μπορεί να αποκρύψει συμπτώματα υπογλυκαιμίας και να επηρεάσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης.
- Η απότομη διακοπή της καρβεδιλόλης πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της στηθάγχης ή ακόμη και σε έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Ειδικές συστάσεις για ευπαθείς ομάδες
- Ηλικιωμένοι ασθενείς: Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στις επιδράσεις της καρβεδιλόλης και ενδέχεται να χρειάζονται χαμηλότερες δόσεις.
- Έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες: Η καρβεδιλόλη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο ή το βρέφος.
- Παιδιατρικοί ασθενείς: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καρβεδιλόλης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς.
Δοσολογικό σχήμα και τρόπος λήψης
- Η δόση έναρξης της καρβεδιλόλης είναι συνήθως 6,25 mg δύο φορές την ημέρα, με σταδιακή αύξηση ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς (Avila et al., 2018).
- Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 25 mg δύο φορές την ημέρα για τη θεραπεία της υπέρτασης και 50 mg δύο φορές την ημέρα για τη θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
- Η καρβεδιλόλη πρέπει να λαμβάνεται με τροφή για να βελτιωθεί η απορρόφησή της και να μειωθεί ο κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.
Οδηγίες σε περίπτωση παράλειψης δόσης
- Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό. Ωστόσο, εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, θα πρέπει να παραλειφθεί η δόση που ξεχάστηκε και να συνεχιστεί το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.
- Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Τοξικότητα και αντιμετώπιση υπερδοσολογίας
- Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας καρβεδιλόλης περιλαμβάνουν υπόταση, βραδυκαρδία, καρδιακό αποκλεισμό, καρδιογενή καταπληξία και οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (Tashakori Beheshti et al., 2016).
- Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική και μπορεί να περιλαμβάνει χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών, ινότροπων παραγόντων και προσωρινή βηματοδότηση για την αντιμετώπιση της βραδυκαρδίας.
- Η γλυκαγόνη μπορεί να χορηγηθεί για την αντιστροφή των επιδράσεων της υπερδοσολογίας β-αποκλειστών, αλλά μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στην περίπτωση της καρβεδιλόλης λόγω των α-ανταγωνιστικών ιδιοτήτων της.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της καρβεδιλόλης περιλαμβάνουν ζάλη, κόπωση, υπόταση, βραδυκαρδία, κεφαλαλγία και γαστρεντερικές διαταραχές (Avila et al., 2018).
- Λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν βρογχόσπασμο, μάσκα υπογλυκαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς, εξάνθημα και αύξηση των ηπατικών ενζύμων.
- Σπάνιες αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, ηπατοτοξικότητα και αγγειοοίδημα (Li et al., 2016).
- Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνουν τον γιατρό τους εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβεδιλόλη.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
- Η ταυτόχρονη χρήση της καρβεδιλόλης με άλλους β-αποκλειστές, αναστολείς διαύλων ασβεστίου (όπως βεραπαμίλη και διλτιαζέμη) ή αντιαρρυθμικά φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο βραδυκαρδίας και υπότασης.
- Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση της καρβεδιλόλης (Tashakori Beheshti et al., 2016).
- Η ταυτόχρονη χρήση της καρβεδιλόλης με ινσουλίνη ή από του στόματος υπογλυκαιμικά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή να αποκρύψει τα συμπτώματά της.
- Η ριφαμπικίνη και άλλοι επαγωγείς του CYP2D6 μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση της καρβεδιλόλης στο πλάσμα, ενώ οι αναστολείς του CYP2D6 (όπως η κινιδίνη, η φλουοξετίνη και η παροξετίνη) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της καρβεδιλόλης (Avila et al., 2018).
Αλληλεπιδράσεις με τρόφιμα και ποτά
- Η κατανάλωση αλκοόλ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβεδιλόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπότασης και ζάλης.
- Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της καρβεδιλόλης στο πλάσμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.
- Δεν υπάρχουν γνωστές κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της καρβεδιλόλης και συγκεκριμένων τροφίμων. Ωστόσο, η καρβεδιλόλη πρέπει να λαμβάνεται με τροφή για τη βελτίωση της απορρόφησης και τη μείωση του κινδύνου ορθοστατικής υπότασης (Li et al., 2016).
Συμπληρωματικά στοιχεία
Φαινόμενα αντοχής στη θεραπεία
Η ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία με καρβεδιλόλη (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) δεν έχει αναφερθεί ευρέως στη βιβλιογραφία. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία με την πάροδο του χρόνου, γεγονός που μπορεί να οφείλεται σε παράγοντες όπως η μη συμμόρφωση στη θεραπεία, η εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή οι αλλαγές στη φαρμακοκινητική του ασθενούς. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ο γιατρός μπορεί να χρειαστεί να προσαρμόσει τη δοσολογία ή να εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές (Avila et al., 2018).
Αποτελέσματα προκλινικών και κλινικών ερευνών
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η καρβεδιλόλη (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) έχει καρδιοπροστατευτικές, αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στα κλινικά οφέλη της (Tashakori Beheshti et al., 2016). Κλινικές δοκιμές έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της καρβεδιλόλης σε διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις. Για παράδειγμα, η μελέτη CECCY διαπίστωσε ότι η καρβεδιλόλη μείωσε σημαντικά την καρδιοτοξικότητα που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού (Avila et al., 2018). Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση από τους Li et al. (2016) έδειξε ότι η καρβεδιλόλη βελτίωσε την πυλαία υπέρταση σε ασθενείς με κίρρωση.
Μελέτες μετά την κυκλοφορία, ασφάλεια και φαρμακοκινητική
Μελέτες μετά την κυκλοφορία της καρβεδιλόλης (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) έχουν επιβεβαιώσει το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας του φαρμάκου που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές. Η καρβεδιλόλη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καρβεδιλόλης είναι περίπου 25-35% λόγω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η καρβεδιλόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω οξείδωσης και σύζευξης, με τα μεταβολικά προϊόντα να απεκκρίνονται στα ούρα και στα κόπρανα. Η ημιζωή της καρβεδιλόλης είναι περίπου 6-10 ώρες, γεγονός που επιτρέπει τη δις ημερησίως δοσολογία (Tashakori Beheshti et al., 2016).
Αξιολόγηση σε σχέση με εναλλακτικές θεραπείες
Η καρβεδιλόλη αποτελεί αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις, ωστόσο υπάρχουν και εναλλακτικές θεραπείες. Για την υπέρταση, άλλες κατηγορίες φαρμάκων όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ), οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ ΙΙ) και οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτικές ή συμπληρωματικές θεραπείες (Avila et al., 2018). Για τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, άλλοι β-αποκλειστές όπως η μετοπρολόλη και η βισοπρολόλη, καθώς και ΑΜΕΑ και ανταγωνιστές αλδοστερόνης, αποτελούν επίσης βασικούς πυλώνες της θεραπείας. Η επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου εξαρτάται από παράγοντες όπως το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς, τις συννοσηρότητες και την ανοχή στις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ευρήματα από συνθετικές μελέτες και μετα-αναλύσεις
Πολλές συνθετικές μελέτες και μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της καρβεδιλόλης (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) σε διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση από τους Li et al. (2016) διαπίστωσε ότι η καρβεδιλόλη ήταν αποτελεσματική στη μείωση της πυλαίας υπέρτασης σε ασθενείς με κίρρωση, με σημαντικές βελτιώσεις στη μέση πυλαία φλεβική πίεση και τη συστηματική αγγειακή αντίσταση. Μια άλλη μετα-ανάλυση από τους Avila et al. (2018) έδειξε ότι η καρβεδιλόλη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, υποδηλώνοντας τον πιθανό προληπτικό ρόλο της σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Μελλοντικοί ερευνητικοί στόχοι και προοπτικές
Παρά τα πολλά υποσχόμενα ευρήματα σχετικά με τη χρήση της καρβεδιλόλης σε διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας και τη διερεύνηση πιθανών νέων ενδείξεων. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στον εντοπισμό υποομάδων ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με καρβεδιλόλη, καθώς και στη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της καρβεδιλόλης με άλλες θεραπευτικές επιλογές (Tashakori Beheshti et al., 2016). Επιπλέον, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για τη διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν τις προστατευτικές επιδράσεις της καρβεδιλόλης, καθώς αυτή η γνώση θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Τέλος, μακροχρόνιες μελέτες θα μπορούσαν να παράσχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τα μακροπρόθεσμα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με καρβεδιλόλη (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών.
Επιγραμματικά
Η καρβεδιλόλη (φάρμακο Carvedilol, Carvil, Dilatrend, Eucardic κ.ά.) είναι ένας μη εκλεκτικός β-αποκλειστής με αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία διαφόρων καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως η υπέρταση, η στηθάγχη, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η καρβεδιλόλη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, τη βελτίωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και τη μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις. Επιπλέον, η καρβεδιλόλη έχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλλουν στις ευεργετικές της επιδράσεις.
Η καρβεδιλόλη είναι γενικά καλά ανεκτή, αλλά μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, κόπωση, υπόταση και βραδυκαρδία. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άσθμα, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και σακχαρώδη διαβήτη. Η δοσολογία της καρβεδιλόλης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς, ενώ η απότομη διακοπή της θεραπείας πρέπει να αποφεύγεται.
Συνολικά, η καρβεδιλόλη αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή θεραπευτική επιλογή για διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις, με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες και μετα-αναλύσεις. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας και τη διερεύνηση πιθανών νέων ενδείξεων.
gnosiatriki.gr
ΠΡΟΣΟΧΗ: Η λήψη φαρμάκων χωρίς ιατρική επίβλεψη μπορεί να αποβεί επικίνδυνη για την υγεία σας. Ακολουθείτε πάντα τις οδηγίες που αναγράφονται στις συσκευασίες των φαρμακευτικών σκευασμάτων, καθώς ενδέχεται να υπάρχουν αλλαγές στις προδιαγραφές των προϊόντων που προμηθεύεστε. Τα εμπορικά ονόματα που χρησιμοποιούνται σε αυτό το κείμενο είναι απλώς παραδείγματα δημοφιλών φαρμάκων με τις ουσίες που περιγράφονται, αλλά η ακριβής σύσταση μπορεί να διαφέρει από προϊόν σε προϊόν. Εδώ, η έμφαση δίνεται στις δραστικές ουσίες και όχι στα εμπορικά ονόματα. Τα ονόματα των φαρμάκων παρατίθενται μόνο για την ευκολία των αναγνωστών, αλλά πρέπει να διαβάζετε τις οδηγίες του κάθε σκευάσματος που θα χρησιμοποιήσετε καθώς μπορεί να διαφέρει. Η συνεχής επικοινωνία με τον γιατρό και τον φαρμακοποιό σας είναι απαραίτητη. Μην καταφεύγετε ποτέ στην αυτοχορήγηση φαρμάκων, γιατί εκθέτετε την υγεία σας σε σημαντικούς κινδύνους.
Βιβλιογραφία
- Avila, M. S., Ayub-Ferreira, S. M., de Barros Wanderley Jr, M. R., das Dores Cruz, F., Gonçalves Brandão, S. M., Rigaud, V. O., … & Bocchi, E. A. (2018). Carvedilol for prevention of chemotherapy-related cardiotoxicity: the CECCY trial. Journal of the American College of Cardiology, 71(20), 2281-2290. jacc.org
- Li, T., Ke, W., Sun, P., Chen, X., Belgaumkar, A., Huang, Y., … & Xie, Q. (2016). Carvedilol for portal hypertension in cirrhosis: systematic review with meta-analysis. BMJ open, 6(5), e010902. bmjopen.bmj
- Tashakori Beheshti, A., Mostafavi Toroghi, H., Hosseini, G., Zarifian, A., Homaei Shandiz, F., & Fazlinezhad, A. (2016). Carvedilol administration can prevent doxorubicin-induced cardiotoxicity: a double-blind randomized trial. Cardiology, 134(1), 47-53. karger.com